◎洪恒飞 吴雅兰 本报记者 江 耘
哮喘是全球常见的慢性疾病之一。根据中国肺部健康(CPH)研究组2019年在《柳叶刀》发表的研究报告，我国约有4570万成人哮喘患者，但95%的患者未得到规范治疗。现有的治疗策略下，哮喘的临床控制依然不理想。针对哮喘发病机制、病理过程以及新治疗靶标的研究亟待突破。
1月24日，记者从浙江大学获悉，浙江大学医学院附属第二医院沈华浩、应颂敏教授课题组，联合浙江大学医学院张岩教授课题组，利用冷冻电镜技术首次成功解析了在哮喘炎症中起关键作用的趋化因子受体CCR1在不同长度的CCL15配体作用下的G蛋白复合物高分辨率结构，阐明了该受体的内源性配体识别与偏向性信号激活机制，为今后靶向CCR1受体的哮喘药物研发奠定了基础。相关成果已发表在《自然-化学生物学》杂志上。
高分辨率电镜下 关键角色浮出水面
趋化因子受体CCR1属于A类G蛋白偶联受体(GPCR)。GPCR被学界认为是人体中最大的细胞跨膜信号转导受体和最重要的药物靶标。
早在2003年，沈华浩就率先证实了嗜酸性粒细胞可直接引发哮喘。经过此后十余年的研究，其团队又明确了趋化因子受体CCR1的激活在哮喘炎症中的关键作用，而其配体CCL15是激活CCR1的关键因素，并首次提出CCR1及其配体CCL15是哮喘治疗的新靶标。
“我们明明已经知道了CCR1受体的激活在炎症中的关键作用，却不能完全抑制它，原因就在于还没有摸透它的内在机制，所以不能进行精准调控。”应颂敏说，因此研究团队希望能够深度解析受体与配体相互作用模式信息。
研究团队发现，炎症状态下，人体内金属酶的分泌会增加，它就像一把锋利的刀，可以把CCR1的配体CCL15切割成不同长度的三种亚型：CCL15L、CCL15M和CCL15S。而这三种亚型的配体具有偏向性信号转导特性，会将信号导向不同的信号通道，就如它们同样接到了去逛街的指令，但有的会去东大街，有的则会去西广场一样。
为什么会产生这样的差异?科学家通过高分辨率电镜进行观察，一个隐秘的关键角色浮出水面。
研究发现，位于CCR1正构结合口袋底部的氨基酸侧链在不同亚型的配体作用下会表现为截然不同的构象。如该氨基酸发生突变，CCL15三种亚型的偏向性信号转导特性几乎完全消失，这就提示该氨基酸是介导CCL15对CCR1的偏向性激活的关键氨基酸位点。
影响多种受体 特殊位点值得深究
“这个氨基酸就像是铁路上的扳道工，可通过拉闸决定信号往哪条通道走。”张岩说，知道了CCR1是如何被激活的，之后的哮喘药物研发就可以考虑怎样制住这个“扳道工”的行动。
结合基于结构的功能研究和计算机模拟结果，该研究首次阐述了该氨基酸在GPCR的配体识别和信号转导中的关键作用。
联合团队这项研究的初衷是促进哮喘新药的研发，但随着进一步研究，研究团队惊喜地发现，该氨基酸不仅在CCR1的配体识别和信号转导中发挥着关键作用，在其他90余种A类GPCR中也高度保守并发挥作用，这些GPCR包含阿片类受体、血管紧张素受体等。
据了解，阿片类受体的配体吗啡是临床上用于镇痛的药物，其副作用也很明显，不但容易上瘾，而且会导致呼吸系统和肠道系统的抑制，若不控制好使用量就会引发严重的不良反应甚至导致死亡。
“联合团队的这项研究系统探索了该氨基酸位点在受体响应外部信号激活中的作用，为今后镇痛等靶向GPCR的偏向性药物的研发指明了道路。”应颂敏认为，未来基于此可以研发出疗效更好、副作用更小的药物。
沈华浩说：“接下来我们会致力于结构为导向的CCR1靶向小分子药物的开发，目前团队已经在小分子药物和CCR1的识别机制研究中取得了一定进展。”
